Dans sa magnifique petite maison de banlieue, Mary Alice Young a tout pour être heureuse. Jusqu'à ce bel après-midi où elle sort une arme du placard et se fait sauter la cervelle. Alors que les funérailles se préparent, ses amies de Wisteria Lane tentent de découvrir ce qui a bien pu pousser leur amie à se suicider...
Nous voici immergés dans le charmant quartier de Wisteria Lane où nous accueille Mary-Alice... Elle nous raconte sa journée qui paraît parfaitement ordinaire. Bien sûr on ne s'attend pas à ce que ce récit débouche sur son suicide. Et voilà l'histoire de Wisteria Lane démarre. 
Les voisins et proches de Mary-Alice sont chez les Young. On rencontre ainsi les personnages principaux: Lynette dont on voit son passé de carriériste et son changement en femme au foyer, Gabrielle et son intérêt pour les hommes riches, mais qui n'a pas pour autant un mariage très réussi, Bree et sa perfection apparente contrastant avec l'opinion que sa famille a d'elle, Susan et ses problèmes culinaires et familiaux. On rencontre également le charmant Mike Delfino.
Les voisines de Mary-Alice se demandent la raison de son suicide, elles pensaient la connaître et sa vie paraissait si parfaite...
Susan va s'intéresser de près à ce cher Mike Delfino, nouvel arrivant dans le quartier mais devra faire face à la concurrence: Edie Britt qui apparemment ne se refuse rien quand on parle d'hommes.
Lynette fera face aux bêtises de ses petits monstres. Elle paraît assez dépassée par les évènements mais tente bien sur de ne rien faire paraître. Son mari est absent, elle doit gérer elle-même sa "petite" famille. Bree, elle aura un autre problème, celui du mépris de sa famille.
Elle met les petits plats dans les grands pour faire plaisir à sa famille mais ça n'impressionne personne, ils s'en fiche. Quand un conflit éclate Rex, le mari n'aura d'autre réaction que de demander le sel. Plus tard au restaurant, il demandera même le divorce, fatigué de cette "miss perfection" qu'est devenu sa femme. Et Bree perturbée par une voisine, Miss Huber manquera de tuer son mari en oubliant son allergie aux oignons.
On aura encore droit à une énorme gaffe de Susan bien trop curieuse qui mettra malencontreusement le feu à la maison d'Edie...
Enfin, on se rend compte qu'on a appris pas mal de chose sur chacune des voisines mais qu'il reste un épais mystère autour de Mary-Alice et de son mari Paul qui a apparemment des choses à cacher. Les femmes du quartier trouvent alors une note adressée à Mary-Alice le jour de sa mort. La dernière phrase résume bien le tout: "Mary-Alice what did you do?"
